Хромосомная мутация у человека: что это и какие несёт последствия

Примечания

1. Banerjee S. K., Borden A., Christensen R. B., LeClerc J. E., Lawrence C. W. SOS-dependent replication past a single trans-syn T-T cyclobutane dimer gives a different mutation spectrum and increased error rate compared with replication past this lesion in uniduced cell // J. Bacteriol. — 1990. — 172. — P. 2105—2112.
2. Jonczyk P., Fijalkowska I., Ciesla Z. Overproduction of the subunit of DNA polymerase III counteracts the SOS-mutagenic response of Esthetician coli // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1988. — 85. — Р. 2124—2127.
3. Grebneva H. A. One of mechanisms of targeted substitution mutations formation at SOS-replication of double-stranded DNA containing cis-syn cyclobutane thymine dimers // Environ. Mol. Mutagen. — 2006. −47. — P. 733—745.
4. Bresler S. E. Theory of misrepair mutagenesis // Mutat. Res. — 1975. — 29. — P. 467—472.
5. ↑ Pham P., Bertram J. G, O’Donnell M., Woodgate R., Goodman M. F. A model for SOS-lesion-targeted mutations in Escherichia coli // Nature. — 2001. — 408. — P. 366—370.
6. Taylor J.-S. New structural and mechanistic insight into the A-rule and the instructional and non-instructional behavior of DNA photoproducts and other lesions // Mutation. Res. — 2002. −510. — P. 55-70.
7. Danilov V. I., Les A., Alderfer J. L. A theoretical study of the cis-syn pyrimidine dimers in the gas phase and water cluster and a tautomer — bypass mechanism for the origin of UV-induced mutations // J. Biomol. Struct. Dyn. — 2001. — 19. — P. 179—191.
8. Gorb L., Podolyan Y., Dziekonski P., Sokalski W. A., Leszczynski J. Double-proton transfer in adenine-thymine and guanine-cytosine base pairs. A post-Hartree-Fock ab initio study // J. Am. Chem. Soc. — 2004. — 126. — P. 10119-10129.
9. Полтев В. И., Шулюпина Н. В., Брусков В. И. Молекулярные механизмы правильности биосинтеза нуклеиновых кислот. Компьютерное изучение роли полимераз в образовании неправильных пар модифицированными основаниями // Молек. биол. — 1996. — 30. — С. 1284—1298.
10. Cannistraro V. J., Taylor J. S. Acceleration of 5-methylcytosine deamination in cyclobutane dimers by G and its implications for UV-induced C-to-T mutation hotspots // J. Mol. Biol. — 2009. — 392. — P. 1145—1157.
11. Тарасов В. А. Молекулярные механизмы репарации и мутагенеза. — М.: Наука, 1982. — 226 с.
12. Friedberg E. C., Walker G. C., Siede W. DNA repair and mutagenesis. — Washington: ASM Press, DC, 1995.
13. Ауэрбах Ш. Проблемы мутагенеза. — М.: Мир, 1978. — 463 с.
14. Friedberg E. C., Walker G. C., Siede W., Wood R. D., Schultz R. A., Ellenberger T. DNA repair and mutagenesis. — part 3. Washington: ASM Press. — 2006. 2nd ed.
15. Levine J. G., Schaaper R. M., De Marini D. M. Complex frameshift mutations mediated by plasmid pkm 101: Mutational mechanisms deduced mutation spectra in Salmonella // Genetics. — 1994. — 136. — P. 731—746.
16. Wang C.-I., Taylor J.-S. In vitro evidence that UV-induced frameshift and substitution mutations at T tracts are the result of misalignment-mediated replication past a specific thymine dimer // Biochemistry — 1992. — 31. — P. 3671-3681.
17. Maor-Shoshani A., Reuven N. B., Tomer G., Livneh Z. Highly mutagenic replication by DNA polymerase V (UmuC) provides a mechanistic basis for SOS untargeted mutagenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA — 2000. — 97. — P. 565—570.
18. Little J. B., Gorgojo L., Vetrovs H. Delayed appearance of lethal and specific gene mutations in irradiated mammalian cells // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1990. — 19. — P. 1425—1429.
19. Niwa O. Radiation induced dynamic mutations and transgenerational effects // J. Radiation Research. — 2006. — 47. — P. B25-B30.
20. Самигуллина Н. С. Практикум по селекции и сортоведению плодовых и ягодных культур: Учебное издание. — Мичуринск: Мичуринский государственный аграрный университет, 2006. — 197 с.

Виды

Изменения происходят на определённых участках ДНК. В зависимости от обширности мутаций и их расположения выделяют несколько видов. Их описание приведено в таблице видов мутаций.

Рис. 2. Серповидная анемия.

Главный источник накапливания мутаций в клетке – неправильная, местами ошибочная репликация ДНК. При следующем удвоении ошибка может быть исправлена. Если ошибка повторяется и затрагивает важные участки ДНК, мутация передаётся по наследству.

Рис. 3. Нарушение репликации ДНК.

Что мы узнали?

Из урока 10 класса узнали, какие бывают мутации. Изменения ДНК могут затрагивать ген, хромосомы, геном, проявляться в соматических клетках, пластидах или митохондриях. Мутации накапливаются в течение жизни и могут передаваться по наследству. Большинство мутаций нейтральное – не отражается на фенотипе. Редко встречаются полезные мутации, помогающие приспосабливаться к окружающей среде и передающиеся по наследству. Чаще проявляются вредные мутации, которые влекут за собой заболевания и нарушения развития.

Виды мутаций

Мутации происходят не по какой-то одной причине. Это целый процесс, который становится возможным на клеточном уровне организма. К настоящему времени ученые выделяют 4 основных вида мутаций:

• Генные;
• Хромосомные;
• Геномные;
• Цитоплазматические.

Ученые пришли к выводу, что большинство из мутаций вредны, и природа устроена так, что из-за естественного отбора они исчезают у людей самостоятельно. Однако выделяют и такие мутации, которые повышают жизнеспособность организма. Тем более некоторые изменения генов могут быть вредны в одних условиях окружающей среды, но при этом полезны в других.

Различают два подвида мутаций:

• Спонтанные
• Индуцированные

Спонтанные мутации возникают случайно — например, если в стаде овец внезапно родилась овца с более короткими ногами. Или появление черной зебры среди обычных, кошек с белыми лапами и так далее. Спонтанные мутации бывают и у человека, причем вы можете даже не знать о том, что в вашем организме происходят какие-то изменения. Они чаще всего носят «косметический» характер и представляют собой изменение комбинации генов.

Появление черной зебры сначала посчитали аномалией и даже связали с религией

Индуцированные мутации являются «искусственными» и возникают под воздействием химических веществ, различных излучений, биологических объектов, например, вирусов. Да, именно такие мутации есть у большинства супергероев из комиксов — от «Человека-паука» до «Росомахи» (ну или «Дедпула», раз уж на то пошло).

Индуцированные мутации в кино дают супергероям сверхспособности

Генные мутации

При таком виде мутаций, как правило, затрагивается только один конкретный ген. Генные мутации возникают как при замещении одного гена другим, так и при выпадении какого-то гена из общей цепочки или при перевороте участка молекулы ДНК, который затрагивает один ген.

При генной мутации происходит изменение только одного гена

Подобные мутации могут быть как спонтанными, так и индуцированными: например, та же черная зебра стала такой, потому что ген, отвечающий за изменение ее цвета, был заменен другим по естественной причине. Также генные мутации возникают при облучении, контакте с химическими веществами или вирусами.

Хромосомные мутации

При хромосомных мутациях затрагивается не один ген, а несколько. Такие мутации гораздо более опасные, чем просто генные: если изменению подвержено слишком много генов, клетка уже не может делиться и начинает самоуничтожаться. Известны случаи, когда некоторые люди и животные погибали из-за таких мутаций, поскольку хромосомы в их клетках утрачивались или удваивались, что приводило к нарушению обменных процессов в организме.

Хромосомные мутации затрагивают сразу несколько генов

При хромосомных мутациях возможно как выпадение участка хромосомы, так и удвоение хромосомы, поворот участка хромосомы на 180 градусов или даже ее перемещение в другое место. Это приводит к болезням Прадера-Вилли (ожирение, низкий рост и интеллект одновременно) и Вольфа-Хиршхорна (задержка умственного развития).

Делеция – выпадение участка хромосомы

Дупликация – удвоение какого-то участка хромосом

Инверсия – поворот участка хромосомы на 180 градусов

Транслокация – перемещение какого либо участка хромосомы

Геномные мутации

Этот вид мутаций еще страшнее, поскольку затрагивает не один или несколько генов, а целый геном. Геномный вид мутаций возникает в следствие ошибок при расхождении хромосом. Причем он довольно интересный: если изменение хромосом кратное, то в организме увеличиваются клетки и внутренние органы — такие мутации ученые ранее наблюдали у некоторых растений и животных.

Кукуруза растет благодаря геномной мутации

Однако если количество хромосом меняется не кратно, в организме происходят отрицательные процессы. К примеру, для человека характерна мутация трисомия 21: в этом случае не расходится двадцать первая пара хромосом, в результате ребенок получает не две двадцать первые хромосомы, а три. Это приводит к развитию синдрома Дауна, в результате чего ребенок получается умственно и физически неполноценным.

Цитоплазматические мутации

Они возникают вследствие нарушения ДНК митохондрий, из которых состоят клетки. Это одни из самых редкий мутаций, которые еще слабо изучены. Однако ученые уже пришли к выводу, что цитоплазматические мутации приводят к нарушению зрения и проблемам с центральной нервной системой. Есть теория, что данный вид мутаций также отвечает за появление сахарного диабета.

Основные причины, вызывающие мутации хромосом

Точные причины хромосомных мутаций в каждом конкретном случае нельзя назвать определённо. Вообще мутации ДНК являются инструментом естественного отбора и непременным условием эволюции. Они могут иметь положительное нейтральное или отрицательное значение и передаются по наследству. Все мутагены, способные приводить к изменениям в хромосомах, принято делить на 3 типа:

• биологические (бактерии, вирусы),
• химические (соли тяжёлых металлов, фенолы, спирты и другие химические вещества),
• физические (радиоактивное и ультрафиолетовое излучение, слишком низкие и высокие температуры, электромагнитное поле).

Могут возникать и самопроизвольные хромосомные перестройки, без воздействия ухудшающих факторов, но такие случаи крайне редки. Происходит это под влиянием внутренних и внешних условий (так называемого мутационного давления среды). Такая случайность приводит к изменению генов и их новому распределению в геноме. Дальнейшая жизнеспособность организмов с возникшими изменениями определяется возможностью приспособления к выживанию, что является частью естественного отбора. Для человека, к примеру, мутационные процессы часто становятся источником различных наследственных болезней, порой несовместимых с жизнью.

Проблема случайности мутаций

В 1940-е годы среди микробиологов была популярна точка зрения, согласно которой мутации вызываются воздействием фактора среды (например, антибиотика), к которому они позволяют адаптироваться. Для проверки этой гипотезы был разработан флуктуационный тест и метод реплик.

Флуктуационный тест Лурии — Дельбрюка заключается в том, что небольшие порции исходной культуры бактерий рассеивают в пробирки с жидкой средой, а после нескольких циклов делений добавляют в пробирки антибиотик. Затем (без последующих делений) на чашке Петри с твердой средой высевают выживших устойчивых к антибиотику бактерий. Тест показал, что число устойчивых колоний из разных пробирок очень изменчиво — в большинстве случаев оно небольшое (или нулевое), а в некоторых случаях очень высокое. Это означает, что мутации, вызвавшие устойчивость к антибиотику, возникали в случайные моменты времени как до, так и после его воздействия.

Метод реплик заключается в том, что с исходной чашки Петри, где на твердой среде растут колонии бактерий, делается отпечаток на ворсистую ткань, а затем с ткани бактерии переносятся на несколько других чашек, где рисунок их расположения оказывается тем же, что на исходной чашке. После воздействия антибиотиком на всех чашках выживают колонии, расположенные в одних и тех же точках. Высевая такие колонии на новые чашки, можно показать, что все бактерии внутри колонии обладают устойчивостью.

Таким образом, обоими методами было доказано, что «адаптивные» мутации возникают независимо от воздействия того фактора, к которому они позволяют приспособиться, и в этом смысле мутации случайны. Однако несомненно, что возможность тех или иных мутаций зависит от генотипа и канализована предшествующим ходом эволюции (см. Закон гомологических рядов в наследственной изменчивости).

Кроме того, закономерно различается частота мутирования разных генов и разных участков внутри одного гена. Также известно, что высшие организмы используют «целенаправленные» (то есть происходящие в определённых участках ДНК) мутации в механизмах иммунитета[источник не указан 2188 дней]. С их помощью создаётся разнообразие клонов лимфоцитов, среди которых в результате всегда находятся клетки, способные дать иммунный ответ на новую, неизвестную для организма болезнь. Подходящие лимфоциты подвергаются положительной селекции, в результате возникает иммунологическая память. (В работах Юрия Чайковского говорится и о других видах направленных мутаций.)

Естественный мутагенез

Естественный, или спонтанный, мутагенез происходит вследствие воздействия на генетический материал живых организмов мутагенных факторов окружающей среды, таких как ультрафиолет, радиация, химические мутагены.

Мутационная теория Де Фриза и Коржинского

Мутационная теория составляет одну из основ генетики. Она зародилась вскоре после переоткрытия Т. Морганом законов Менделя в начале XX столетия. Можно считать, что она почти одновременно зародилась в умах голландца Хуго Де Фриза (1903) и российского ботаника Сергея Коржинского (1899). Однако приоритет в первенстве и в большем совпадении изначальных положений принадлежит российскому ученому

Признание основного эволюционного значения за дискретной изменчивостью и отрицание роли естественного отбора в теориях Коржинского и Де Фриза было связано с неразрешимостью в то время противоречия в эволюционном учении Чарльза Дарвина между важной ролью мелких уклонений и их «поглощением» при скрещиваниях (см. кошмар Дженкина).

Основные положения мутационной теории Коржинского — Де Фриза можно свести к следующим пунктам:

1. Мутации внезапны, как дискретные изменения признаков
2. Новые формы устойчивы
3. В отличие от наследственных изменений, мутации не образуют непрерывных рядов, не группируются вокруг какого-либо среднего типа. Они представляют собой качественные скачки изменений
4. Мутации проявляются по-разному и могут быть как полезными, так и вредными
5. Вероятность обнаружения мутаций зависит от числа исследуемых особей
6. Сходные мутации могут возникать неоднократно

Механизмы мутагенеза

Последовательность событий, приводящая к мутации (внутри хромосомы) выглядит следующим образом: происходит повреждение ДНК (если повреждение ДНК не было корректно репарировано, оно приведет к мутации); в случае, если повреждение произошло в незначащем (интрон) фрагменте ДНК или если повреждение произошло в значащем фрагменте (экзон) и, вследствие вырожденности генетического кода, не произошло нарушения, то мутации образуются, но их биологические последствия будут незначительными или могут не проявиться.

Мутагенез на уровне генома также может быть связан с инверсиями, делециями, транслокациями, полиплоидией и анеуплоидией, удвоением, утроением (множественной дупликацией) некоторых хромосом и т. д.

В настоящее время существует несколько подходов, использующихся для объяснения природы и механизмов образования точечных мутаций. В рамках общепринятой, полимеразной модели считается, что единственной причиной образования мутаций замены оснований являются спорадические ошибки ДНК-полимераз. В настоящее время такая точка зрения является общепринятой.

Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик предложили таутомерную модель спонтанного мутагенеза. Они объяснили появление спонтанных мутаций замены оснований тем, что при соприкосновении молекулы ДНК с молекулами воды могут изменяться таутомерные состояния оснований ДНК.

Образование мутаций замены оснований объяснялось образованием Хугстиновских пар.. Предполагается, что одной из причин образования мутаций замены основания является дезаминирование 5-метилцитозина.

Точечные мутации

Основная статья: Точечная мутация

Точечная мутация, или единственная замена оснований, — тип мутации в ДНК или РНК, для которой характерна замена одного азотистого основания другим. Термин также применяется и в отношении парных замен нуклеотидов. Термин точечная мутация включает также инсерции и делеции одного или нескольких нуклеотидов.

Ядерные и цитоплазматические мутации

• Ядерные мутации — геномные, хромосомные, точечные.
• Цитоплазматические мутации — связанные с мутациями неядерных генов, находящихся в митохондриальной ДНК и ДНК пластид — хлоропластов.