Опиоид

Примечания

1. Bjorn Knollmann; Laurence Brunton; Chabner, Bruce. Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition (SET2) (Pharmacologic Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman)) Chapter 21. Opioid Analgesics (англ.). — McGraw-Hill Education, 2010. — ISBN 0-07-162442-2.
2. ↑ Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Miller’s Anesthesia. Глава «Opioids». — Churchill Livingstone, 2009. — 3312 с. — ISBN 978-0443069598.
3. ↑ Norton Williams; Norman Calvey. Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists. — Wiley-Blackwell, 2008. — 357 с. — ISBN 978-0632056057.
4. ↑ Stein C, Schäfer M, Machelska H (2003) Attacking pain at its source: new perspectives on opioids. Nature Med;9(8):1003-1008. doi:10.1038/nm908.
5. ↑ Fine, Perry G.; Russell K. Portenoy. // A Clinical Guide to Opioid Analgesia (неопр.). — McGraw-Hill Education, 2004.
6. ↑
7. Anil Aggrawal. . BLTC Research (1 мая 1995). Дата обращения 21 марта 2008.
8. Lord JA, Waterfield AA, Hughes J, Kosterlitz HW. Nature. 1977; 267:495-499.
9. Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. Opioid Analgesics; Fries, DS // Foye’s principles of medicinal chemistry (неопр.). — Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins (англ.)русск., 2002. — ISBN 0-683-30737-1.
10. Girdlestone, D. Opioid receptors; Cox BM, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Evans C, Hamon MD, et al. // The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification (англ.). — 2nd. — London: IUPHAR Media, 2000. — P. 321—333.
11. Харкевич Д.А. Фармакология. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 736 с. — ISBN 5-9704-0264-8.
12. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 11th edition. — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — ISBN 0071604057.
13. Бунятян, Мизиков. Рациональная фармакоанестезиология. — Москва: Литтерра, 2003. — 795 с. — 7000 экз. — ISBN 5-98216-040-7.

Номенклатура

Опиоидные рецепторы были названы по первой букве лиганда, с которым впервые обнаружена их связь. Так, морфин был первым веществом, у которого была обнаружена способность связываться с μ-рецепторами, а κ-рецепторы названы в честь обнаружения их связывания с кетоциклазоцином. Также рецептор с высоким сродством к энкефалинам был обнаружен в семявыносящих протоках мышей и назван δ-рецептором. Позднее другой опиоидный рецептор был обнаружен и клонирован на основе гомологичности с кДНК. Этот рецептор известен как ноцицептиновый рецептор или ORL 1-рецептор.

Предположено существование отдельных подтипов опиоидных рецепторов в тканях человека, однако исследователям пока не удалось получить генетических или молекулярных доказательств их существования и считают, что они возникают в результате посттрансляционной модификации клонированных типов рецепторов или димеризации.

Подкомитет IUPHAR (англ.)русск. допускает применение общепринятой греческой классификации, но рекомендует 3 классических рецептора (μ-, δ-, κ-) и ноцицептиновый рецептор обозначать как MOP, DOP, KOP и NOP соответственно.

Примечания

1. ↑
2. Barash, Paul G. et al. Clinical Anesthesia, 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — С. 361. — 1549 с. — ISBN 07817057452.
3.  (англ.) (недоступная ссылка). DEA. Дата обращения 21 декабря 2009.
4. ↑
5. Donald J. Abraham. Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Sixth Edition. Volume 6: Nervous System Agents. — Wiley, 2003. — С. 361. — 1084 с. — ISBN 0471274011.
6. Barash, Paul G. et al. Clinical Anesthesia, 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — С. 356. — 1549 с. — ISBN 07817057452.
7. ↑
8. Barash, Paul G. et al. Clinical Anesthesia, 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — С. 376. — 1549 с. — ISBN 07817057452.
9. Donald J. Abraham. Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Sixth Edition. Volume 6: Nervous System Agents. — Wiley, 2003. — С. 372—373. — 1084 с. — ISBN 0471274011.
10. Donald J. Abraham. Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Sixth Edition. Volume 6: Nervous System Agents. — Wiley, 2003. — С. 373—376. — 1084 с. — ISBN 0471274011.
11. ↑ Наркология: национальное руководство / Под ред. Н. Н. Иванца, И. П. Анохиной, М. А. Винниковой и др. — М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2008. — С. 229—230. — 720 с. — ISBN 978-5-9704-0887-2.
12. Н. Н. Иванец, Ю. Г. Тюльпин, В. В. Чирко, М. А. Кинкулькина. Психиатрия и наркология: учебник. — М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006. — С. 723. — 832 с. — ISBN 5-9704-0197-8.
13. Berkowitz’s Pediatrics Carol D. Berkowitz (Autor) 2014 p.59

Действие опиатов на организм человека

Опиатные рецепторы в организме имеют три особые подтипы: мю, каппа и дельта-рецепторы:

• Мю-рецепторы, как правило блокируют, связывают действие морфина и находятся в участках головного мозга, которые отвечают за анальгезию (уменьшение болевых ощущений) – периакведуктальное серое вещество, ростровентральному мозга, медиальном таламусе и заднем роге спинного мозга. Эти рецепторы отвечают за наступления эйфории, миоза и угнетение дыхания.
• Для каппа-рецепторов прототипическим веществом является кетоциклазоцин и другие бензоморфанови препараты, данные рецепторы находятся в заднем углу, глубоких кортикальных слоях и других участках мозга. Их активация приводит к спинальной аналгезии, миоза и общего седативного воздействия на организм.
• Дельта-рецепторы по своей сути очень похожи на энкефалины, например, дельторфины и локализованы в лимбической системе и заднем роге спинного мозга. Вместе с каппа-рецепторами они участвуют в процессах аналгезии на уровне спинного мозга, а также задействованы в развитии миоза и гипотензии.
• G-протеин, участвующих в передаче сигналов от опиатных рецепторов связывается с внеклеточными опиатами и обеспечивает их активность путем ингибирования аденилатцеклазы и активации калиевых каналов.

Химическая структура морфина

Механизм действия опиатов

В организм человека опиаты попадают через механизм всасывания в кровь вследствие инъекционного и перорального применения (при єтом концентрация опиатов значительно уменьшается из-за интенсивных метаболических процессов в организме, в частности в печени). Попадая в кровь, опиаты связываются с белками плазмы, однако быстро выводятся из нее и сосредотачиваются в различных органах, в частности легких, печени, селезенке и почках. Значительное накопление опиатов также характерно для скелетных мышц.

Героин, благодаря своим гидрофобным свойствам, значительно быстрее проходит гематоэнцефалический физиологический барьер, отделяющий кровь от цереброспинальной жидкости и внутренней среды, а это, в свою очередь, значительно усиливает его воздействие на центральную нервную систему.

Метаболизм опиатов осуществляется в печени, где он превращается в полярные соединения, которые в дальнейшем выводятся из организма. Вещества, которые имеют в своем составе свободные гидроксильные группы, например, морфин, связываются с глюкуроновой кислотой.

Эфиры, такие как героин, подпадают под действие эстераз (ферментов) с последующей трансформацией в другие вещества.

Основные эффекты действия

Главное действие опиатов на организм заключается в достижении анальгезирующих и эйфорических эффектов. Эйфорический эффект состоит из ощущения приятного тепла, релаксации и общей легкости всего тела.

В своем художественном литературном произведении “Исповедь неисправимого наркомана” Уильям Берроуз описывает ощущения, возникающие под действием наркотика: “Морфин сначала бьет по задней части ног, затем по задней поверхности шеи, волна расслабления проходит по всему телу, отделяет м мышцы от костей так, что кажется будто ты розтикаешся, лежишь в теплой соленой луже”.

Среди эффектов, вызванных опиатами также выделяют угнетение дыхания и снижение температуры тела, сужение зрачков (миоз). Кстати, именно суженные зрачки считаются основным признаком при диагностике состояния наркотического опьянения от опиатов.

Последствия от употребления опиатов и физиологические изменения, которые происходят в организме при хронической наркотизации представлены ниже в таблице.

Последствия острого и хронического употребления опиатов

В таблице ниже приведена сравнительная характеристика некоторых наиболее распространенных опиатов по их эффективности и длительности фармакологического действия. 

Классификация

По действию

• Полные агонисты: морфин, героин, гидроморфон, оксиморфон, метадон, меперидин, фентанил, алфентанил, суфентанил, ремифентанил, леворфанол, оксикодон;
• Частичные агонисты: кодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, дифеноксилат;
• Агонисты-антагонисты смешанного действия: бупренорфин, нальбуфин, буторфанол, пентазоцин, налорфин (являются агонистами или частичными агонистами к одним типам опиоидных рецепторов и антагонистами к другим);
• Антагонисты: налоксон, налтрексон, налмефен.

По происхождению

• Растительного происхождения
  • Алкалоиды опийного мака: морфин, кодеин, тебаин
  • Другие природные опиоиды: митрагинин, сальвинорин А
• Полусинтетические
• Синтетические
• Эндогенные (вырабатываемые самим организмом)

Фенантрены

Фенантренами или 4,5α-эпоксиморфинанами называют группу природных и полусинтетических опиоидов (опиатов), близких по структуре к морфину. Важнейшими структурными элементами морфина и других фенантреновых опиоидов являются ароматическое кольцо A и пиперидиновое кольцо D.

Размер группы замещения при атоме азота в морфиноподобных соединениях влияет на активность. Соединения с метильной группой при атоме азота, как правило, являются хорошими агонистами опиоидных рецепторов. Замена метильной группы на небольшие цепочки из 3-5 атомов углерода приводит к образованию опиоидных антагонистов, которые сохраняют сродство к опиоидным рецепторам, но не активируют их. Более крупные группы замещения при атоме азота могут возвращать соединению агонистические свойства: так, морфиноподобные соединения с фенилэтильной группой при атоме азота на порядок более активны, чем их соответствующие аналоги с метильной группой.

Гидроксильная группа при атоме C₃ морфина также заметно влияет на свойства соединения. Замена её на метокси-группу приводит к образованию кодеина, очень слабого агониста μ-опиоидных рецепторов, 10 % которого метаболизируется в печени до морфина ферментом CYP2D6.

Изменения в кольце C могут приводить к получению соединений с увеличенной (по сравнению с морфином) активностью. Так, замена атома водорода в гидроксильной группе при C₆ на метильную, этильную или ацетильную группы усиливает анальгезирующее действие соединения за счёт уменьшения поляризации молекулы, что делает её более липофильной и облегчает преодоление гемато-энцефалического барьера. Примером может являться 6-моноацетилморфин, активный метаболит героина. 6-кетоны гидроморфон и гидрокодон значительно более активны, чем морфин и кодеин соответственно.

Добавление гидроксильной группы при атоме C₁₄ часто приводит к усилению действия соединения на μ-рецепторы, примерами чему являются оксикодон и оксиморфон. Модификация их структуры может приводить к образованию агонистов-антагонистов (нальбуфин) и антагонистов (налоксон, налтрексон). Реакция Дильса-Альдера с участием тебаина приводит к образованию производных 6,14-эндо-этенотетрагидротебаина, чаще называемых орипавинами. Примерами таких соединений являются эторфин и бупренорфин. Действие последнего в 20-30 раз сильнее, чем у морфина, при этом в отличие от морфина бупренорфин является частичным агонистом μ-рецепторов и антагонистом κ-рецепторов.

Морфинаны

Структура морфинанов отличается от структуры морфина удалённым эпоксидным мостиком, образующим кольцо E. Несмотря на структурное сходство с морфином и его производными, получение морфинанов осуществляется посредством полного синтеза. Примером таких соединений являются леворфанол и буторфанол, более мощные, чем соответствующие производные морфина. Правовращающие изомеры, такие как декстрометорфан, не обладают опиоидной активностью.

Как и в случае производных морфина, замена N-метильной группы может приводить к образованию опиоидных антагонистов, а гидроксилирование в позиции 14 (как у буторфанола) усиливает действие соединения.

Бензоморфаны

6,7-бензоморфаны — соединения, содержащие только кольца A, B и D. Простейшие соединения такого типа — метазоцин (с метильной группой при атоме азота) и феназоцин (с фенилэтильной группой при атоме азота) являются агонистами μ-рецепторов. Напротив, аллильная и циклопропилметильная группы при атоме азота приводят к образованию смешанных агонистов-антагонистов (обычно проявляющих агонистические свойства по отношению к κ-рецептору и антагонистические по отношению к остальным). Примером таких соединений может служить пентазоцин — слабый агонист μ-рецепторов и агонист κ-рецепторов.

Другие рецепторы

σ-рецепторы ранее относили к опиоидным, так как считали, что противокашлевой эффект многих опиоидов реализуется через действие на эти рецепторы, а также первые селективные σ-агонисты были производными опиоидов (например, аллилнорметазоцин). Однако было обнаружено, что σ-рецепторы не активируются эндогенными опиоидными пептидами и сильно отличаются от других опиоидных рецепторов как по функции, так и по генетической структуре. Также они показали высокую чувствительность к фенциклидину и кетамину, которые являются специфическими антагонистами комплексу глутамат-N-метил-D-аспартат.:198 Кроме того, они не подвергаются реверсии налоксоном и обладают стереоселективностью к правовращающим изомерам, а опиоидные рецепторы избирательны к левовращающим изомерам.:125

Также предполагают существование других опиоидных рецепторов в связи с обнаружением эффектов эндогенных опиоидных пептидов, не опосредованных одним из четырёх известных опиоидных рецепторов. Только один из таких рецепторов был обнаружен и назван дзета (ζ-) опиоидным рецептором, который проявил себя как модулятор фактора роста клеток при действии его эндогенного лиганда — мет-энкефалина. Этот рецептор в настоящее время чаще обозначают как опиоидный рецептор фактора роста (OGFr).

Предполагают существование эпсилон (ε-) опиоидного рецептора. Такое предположение появилось после того, как у бета-эндорфина были обнаружены эффекты, которые не опосредованы каким-либо известным опиоидным рецептором. Активация ε-рецептора вызывает выраженное обезболивание и выброс мет-энкефалина и было обнаружено, что ряд широко используемых опиоидных агонистов, таких как μ-агонист эторфин и κ-агонист бремазоцин, действуют как агонисты этих эффектов (даже в присутствии антагонистов к их более известным мишеням), а бупренорфин действует как антагонист этого рецептора. В настоящее время доступны несколько селективных агонистов и антагонистов предполагаемых ε-рецепторов, однако попытки обнаружить ген этих рецепторов были безуспешны.

История

К середине 1960-х годов, анализируя результаты фармакологических исследований, учёные стали предполагать, что опиоиды, вероятно, действуют на специфические рецепторы. Рецепторы были впервые определены как специфические молекулы при проведении исследований, в которых было обнаружено, что опиаты, меченные радиоизотопами, связываются с субклеточными фракциями головного мозга. Первое такое исследование было опубликовано в 1971 году с использованием 3H-леворфанола и его антагониста налоксона. В 1973 году Кэндис Перт (англ.)русск. и Соломон Снайдер (англ.)русск. опубликовали результаты первого подробного радиоизотопного исследования опиоидных рецепторов с использованием 3H-налоксона. Это исследование было признано как первое точное обнаружение опиоидных рецепторов, хотя вскоре после него в этом же году были проведены два других подобных исследования. В 1976 году Мартин и коллеги по результатам исследований in vivo на собаках пришли к выводам о существовании нескольких типов опиоидных рецепторов. Для подтверждения их существования предпринимались попытки выделения очищенного белка опиоидных рецепторов, но они были безуспешными. В начале 1990-х годов в молекулярно-биологических исследованиях выяснили структуру и механизм действия опиоидных рецепторов. Четыре различные кДНК были выделены как представители семейства опиоидных рецепторов. Три из них соответствуют µ-, δ- и κ-рецепторам, а четвёртая — новому типу рецепторов — ноцицептивным или ORL-1 (англ. opioid-receptor-like 1), который отнесён также к опиоидным, хотя он не обладает высоким сродством с опиоидными лигандами.:198

Виды опиоидных рецепторов

В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов, каждая из которых подразделяется ещё на несколько подтипов:

Эффект анальгезии наблюдается при стимуляции μ-, δ- и κ-рецепторов. Агонисты μ-рецепторов, кроме того, вызывают угнетение дыхания и седативный эффект, а агонисты κ-рецепторов — психотомиметические эффекты. Действие большинства опиоидных анальгетиков связано со стимуляцией рецепторов μ-типа.

Лечение опиоидной зависимости

Проводится в условиях медицинского центра с участием нарколога. На начальном этапе направлено на снятие абстинентного синдрома и преодоление зависимости.

Снятие абстиненции. В США для этого используется метадон, но в России его применение или использование других опиатных анальгетиков для ослабления симптомов абстинентного синдрома запрещено. Вместо них для облегчения состояния пациента используют транквилизаторы, антидепрессанты, нейролептики, неопиатные анальгетики. Дополнительно применяется симптоматическое лечение, поддерживающая терапия. В тяжелой фазе абстиненции пациент должен находиться под контролем врачей. Наркологи медцентра «НаркоДок» рекомендуют госпитализацию в стационар, где пациент точно не сможет достать опиоидные препараты, а течение абстиненции будет контролироваться медицинским персоналом.

Лечение. Для лечения используется опиоидный антагонист налтрексон. Он конкурентно связывается с опиоидными рецепторами, подавляя зависимость от опиоидов, ослабляя ее. Препарат на основе налтрексона принимается пациентом регулярно, в течение нескольких месяцев. Программу поддерживающей терапии формируют, учитывая состояние здоровья пациента, стадию развития зависимости, уровень толерантности к опиоидам и т.п. В ее состав включают:

медикаментозное лечение

Препараты подбирают с осторожностью, чтобы исключить нежелательное психоактивное действие. Чтобы стабилизировать психическое состояние, снять тревожность, агрессию, подавленность, применяются седативные средства, транквилизаторы

Нейролептики помогают нормализовать работу нервной системы. Во время лечения контролируется самочувствие пациента, медикаментозное лечение назначается с учетом имеющихся проблем со здоровьем;
физиотерапию. Дает общеукрепляющий эффект, помогает восстанавливать здоровье, стабилизировать психическое состояние;
психотерапию. Используется групповое и индивидуальное лечение. Работа с психотерапевтом направлена на формирование мотивации для преодоления зависимости, выявление причин, которые спровоцировали ее появление, решение психологических проблем пациента, диагностику и коррекцию психических расстройств. Совместно с наркологом психотерапевт работает с пациентом, планируя его психологическую, социальную реабилитацию, восстановление трудовой активности и т.п. Групповая терапия используется для постепенной реабилитации пациента: обмен опытом, поддержка коллектива других пациентов, общение способствуют восстановлению, нормализации психического состояния.

Лечение зависимости после снятия абстинентного синдрома длится несколько месяцев

После основного этапа терапии важно, чтобы пациент мог проходить реабилитацию, консультироваться с наркологом и психотерапевтом. В этом случае период ремиссии переходит в полный отказ от наркотиков

История

Фридрих Сертюрнер, немецкий аптекарь, впервые выделивший морфин из опиума

Флакон героина компании Bayer, начало XX в.

Опиум применялся человеком ещё более 4000 лет назад. В Минойской цивилизации почиталась богиня, увенчанная короной из коробочек опийного мака. Более поздние центры культивации опийного мака были обнаружены недалеко от Коринфа (современная Греция) и Афьона (современная Турция). Оттуда культивация мака распространилась на восток. До середины XVII века опиум применялся практически исключительно для обезболивания (в противоположность наркотическому применению).

Курение опиума в рекреационных целях получило распространение в Китае во второй половине XVII века. С конца XVIII века Британская Ост-Индская компания, пользуясь монопольными привилегиями, ввозила огромные количества опиума в Китай, что впоследствии привело к Опиумным войнам.

В 1804 г. немецкий аптекарь Фридрих Сертюрнер впервые извлёк из опиума его основное действующее вещество, названное им «морфием» (современное название морфин было предложено Гей-Люссаком). В 1898 г. в медицинскую практику вошли этилморфин и героин, полусинтетические производные морфина. Первый полностью синтетический опиоид, петидин (меперидин), был синтезирован в Германии в 1937 г., немного позднее был синтезирован метадон. В СССР использовалось производное петидина, тримеперидин (промедол). Фентанил был впервые синтезирован в Бельгии в конце 1950-х годов.

Абстинентный синдром

Зависимый от опиоидов человек нуждается в постоянном употреблении наркотика, чтобы сохранять нормальное самочувствие. В среднем промежуток между приемами доз составляет 6-8 часов. Симптомы нарастают постепенно, начинаются через 8 часов после приема дозы, усиливаются ко второму или третьему дню до максимума и сохраняются на таком уровне до 10 дней. После этого проявления абстинентного синдрома симптомы начинают слабеть. При синдроме отмены развиваются:

• тревожность, желание получить новую дозу опиоида, агрессия, подавленность, нарушения сна;
• лихорадка, потливость, рвота и тошнота, судороги, тахикардия, припадки и спазмы, сильные боли, нарушениями со стороны пищеварительной системы.

При удовлетворительном состоянии здоровья, если у пациента нет тяжелых сопутствующих заболеваний, абстинентный синдром не опасен, он не приводит к летальному исходу. Его отдельные симптомы могут сохраняться месяцами (нарушения сна, желание получить новую дозу наркотика, изменение температуры тела и т.п.). Новая доза наркотика полностью снимает симптомы абстиненции, но она же запускает механизм зависимости снова.

Разница между опиоидом и опиатом

Определение

опиоидов: Опиоид представляет собой соединение, напоминающее опий, обладающее физиологическим действием или вызывающим привыкание.

Опиаты: Опиат — это соединение, полученное из опийного мака или родственное ему.

Значимость

опиоидов: Опиоиды — это наркотические средства, которые воздействуют на опиоидные рецепторы в мозге.

Опиаты: Опиаты — это подгруппа опиоидов, полученных из растительных материалов.

Происходит от

опиоидов: Активные ингредиенты опиоида химически синтезированы.

Опиаты: Опиаты — это алкалоиды, полученные из опийного мака.

Синтетический / полусинтетическое / Натуральный

опиоидов: Опиоиды могут быть синтетическими или полусинтетическими препаратами.

Опиаты: Опиаты натуральные, синтетические или полусинтетические.

Примеры

опиоидов: Метадон, Демерол, Оксикодон, Фентанил, Перкодан и Перкосет являются примерами опиоидов.

Опиаты: Опиум, морфин, кодеин и героин являются примерами опиатов.

Заключение

Опиаты и опиаты — это два типа наркотических средств, которые воздействуют на опиоидные рецепторы в мозге. Опиоиды в основном состоят из синтетических соединений в качестве их активных ингредиентов. Однако опиаты получают из натуральных ингредиентов. Основным отличием опиоидов от опиатов является происхождение активных соединений каждого типа лекарств.